Η αύξηση της LDL δεν σημαίνει το ίδιο για όλους¶

Πολλοί που δοκιμάζουν carnivore ή πολύ χαμηλών υδατανθράκων διατροφή βλέπουν την LDL τους να ανεβαίνει, και ανησυχούν. Νέα έρευνα δείχνει ότι σε συγκεκριμένο προφίλ ανθρώπων, αυτή η αύξηση μπορεί να μη σημαίνει ό,τι σημαίνει σε άλλα πλαίσια.

Ερευνητές γύρω από τον Dave Feldman και τον Dr. Nicholas Norwitz (Harvard Medical School) περιέγραψαν έναν φαινότυπο που ονόμασαν Lean Mass Hyper-Responder (LMHR): λεπτοί, μεταβολικά υγιείς άνθρωποι που σε διατροφή χαμηλών υδατανθράκων εμφανίζουν έντονη αύξηση LDL, παράλληλα με χαμηλά τριγλυκερίδια και υψηλή HDL.

Η αρχική δημοσίευση του 2021 βασίστηκε σε online έρευνα 548 ενηλίκων σε δίαιτα χαμηλών υδατανθράκων, από τους οποίους 100 πληρούσαν τα αυστηρά κριτήρια LMHR ¹⁰⁵.

Μεταγενέστερη δημοσίευση περιέγραψε ένα μεμονωμένο περιστατικό με πολύ πιο ακραία τιμή ¹³. Ένας ασθενής έφτασε LDL 545 mg/dl. Αγγειογραφία CT μετά από 2,5 χρόνια δεν βρήκε καθόλου ανιχνεύσιμη πλάκα.

Ότι η LDL ανεβαίνει σε δίαιτα χαμηλών υδατανθράκων δεν είναι το αμφισβητούμενο μέρος. Μια τυχαιοποιημένη διασταυρούμενη δοκιμή σε 17 υγιείς, λεπτές γυναίκες βρήκε ότι μια αυστηρή κετογονική δίαιτα (4 εβδομάδες) ανέβασε τη LDL σε κάθε συμμετέχουσα, κατά μέσο όρο περίπου 70 mg/dl ¹⁰⁴.

Το αμφισβητούμενο μέρος είναι τι σημαίνει αυτή η αύξηση για τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε αυτόν τον συγκεκριμένο φαινότυπο, όχι αν συμβαίνει η ίδια η αύξηση.

Προσοχή στη διατύπωση: η πλάκα αυξήθηκε στην πλειονότητα των συμμετεχόντων μέσα στον χρόνο της μελέτης. Αυτό που δεν βρέθηκε είναι συσχέτιση ανάμεσα στο πόσο ανέβηκε η ApoB/LDL κάθε ατόμου και στο πόσο αυξήθηκε η πλάκα του. Είναι διαφορετικό πράγμα από το «δεν υπήρξε καθόλου εξέλιξη πλάκας», και η διάκριση έχει σημασία.

Η ερμηνεία των ερευνητών, γνωστή ως «lipid energy model», είναι ότι σε λεπτά άτομα με χαμηλά αποθέματα γλυκογόνου, ο οργανισμός κινητοποιεί περισσότερο λίπος μέσω των λιποπρωτεϊνών για κάλυψη ενεργειακών αναγκών, ανεβάζοντας την LDL χωρίς αυτό να αντανακλά τον ίδιο μηχανισμό αθηροσκλήρωσης που βλέπουμε σε άλλους πληθυσμούς.

Το ApoB αντί για LDL-C: γιατί έχει σημασία η διάκριση¶

Πολλοί ειδικοί λιπιδίων θεωρούν την ApoB, δηλαδή τον αριθμό σωματιδίων που μεταφέρουν χοληστερόλη, καλύτερο δείκτη καρδιαγγειακού κινδύνου από την ίδια τη συγκέντρωση χοληστερόλης (LDL-C). Ο λόγος: δύο άνθρωποι μπορεί να έχουν την ίδια LDL-C αλλά διαφορετικό αριθμό σωματιδίων, ανάλογα με το πόσο «γεμάτο» χοληστερόλη είναι το κάθε σωματίδιο.

Στην περίπτωση LMHR, δεν υπάρχουν ακόμα επαρκή δεδομένα για το αν τα σωματίδια LDL είναι κατά κύριο λόγο τα μεγαλύτερα, λιγότερο πυκνά (θεωρητικά λιγότερο αθηρογόνα), επειδή δεν έχουν γίνει αρκετές μελέτες υποομάδων σωματιδίων ειδικά σε αυτόν τον πληθυσμό. Αυτό είναι ένα πραγματικό κενό στα δεδομένα, όχι λεπτομέρεια.

Υπάρχουν όμως πραγματικά δεδομένα εκβάσεων, όχι μόνο θεωρία, για το ότι ο λόγος LDL-C/ApoB (δείκτης μεγέθους σωματιδίων) έχει προγνωστική αξία γενικά.

Σε 1.687 ασθενείς με ήδη τεκμηριωμένη αθηροσκλήρωση, παρακολούθηση σχεδόν 10 ετών, υψηλότερος λόγος LDL-C/ApoB (δηλαδή μεγαλύτερα, λιγότερο πυκνά σωματίδια ανά μονάδα χοληστερόλης) συσχετίστηκε με λιγότερα σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάντα ¹⁰⁶.

Αυτό ενισχύει την αληθοφάνεια ότι το μέγεθος σωματιδίων δεν είναι άσχετη λεπτομέρεια. Δύο όμως σημαντικοί περιορισμοί: ο πληθυσμός εδώ είχε ήδη αθηροσκλήρωση, όχι υγιή αρτηριακό τοίχωμα σαν τους περισσότερους LMHR, και η μελέτη δεν εξέτασε καθόλου το ερώτημα αν μια πολύ υψηλή απόλυτη ApoB με ευνοϊκό λόγο είναι εξίσου ασφαλής με μέτρια ApoB με τον ίδιο λόγο. Ενισχύει τη γενική υπόθεση, δεν απαντά στο συγκεκριμένο ερώτημα του LMHR.

Η ειλικρινής ανάγνωση της μελέτης KETO-CTA, με τα πλήρη νούμερα¶

Τα κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη ήταν αυστηρά: LDL-C ≥190 mg/dl για τουλάχιστον 24 μήνες πριν την ένταξη, σε άτομα ήδη σε δίαιτα χαμηλών υδατανθράκων ⁸².

Δεν είναι δηλαδή τυχαίο δείγμα ανθρώπων που μόλις ξεκίνησαν keto, είναι άτομα με ήδη τεκμηριωμένη, σταθερή έκθεση σε πολύ υψηλή LDL για τουλάχιστον δύο χρόνια. Μέσος όρος βάσης: LDL-C 254±85 mg/dl, HDL-C 89±20, τριγλυκερίδια 67±30, ΔΜΣ 22,5±2,7 (πολύ λεπτοί).

Δηλαδή υπήρξε πραγματική, μετρήσιμη εξέλιξη πλάκας στην πλειονότητα των συμμετεχόντων, ειδικά σε όσους είχαν ήδη κάποια πλάκα στην αρχή. Αυτό που δεν βρέθηκε ήταν συσχέτιση αυτής της εξέλιξης με τη συγκεκριμένη τιμή ή μεταβολή ApoB/LDL μέσα στην ομάδα.

Δύο ακόμα μεθοδολογικά σημεία αξίζει να αναφερθούν. Πρώτον, οι ερευνητές είχαν αρχικά σχεδιάσει ομάδα σύγκρισης μεταβολικά υγιών ατόμων με φυσιολογική LDL, αλλά δεν συμπεριλήφθηκε τελικά, λόγω περιορισμών χρηματοδότησης ⁸².

Χωρίς αυτή την ομάδα, δεν μπορεί να απαντηθεί το ερώτημα αν οι LMHR έχουν διαφορετικό (καλύτερο ή χειρότερο) ρυθμό εξέλιξης πλάκας σε σχέση με άτομα παρόμοιας υψηλής LDL από άλλη αιτία.

Το πιο ενημερωτικό σχέδιο μελλοντικής μελέτης θα συνέκρινε τέσσερις ομάδες ταυτόχρονα, όχι μόνο τους LMHR απομονωμένα:

Χωρίς αυτές τις ομάδες σύγκρισης, η τρέχουσα μελέτη μπορεί να δείξει ένα ενδιαφέρον σήμα, αλλά δεν μπορεί να τεκμηριώσει ότι το LMHR είναι μια πραγματικά ξεχωριστή κατηγορία καρδιαγγειακού κινδύνου.

Δεύτερον, ανεξάρτητοι σχολιαστές επεσήμαναν ότι το προκαθορισμένο πρωταρχικό καταληκτικό σημείο (NCPV) συζητήθηκε σχετικά λίγο στο κείμενο της δημοσίευσης σε σχέση με δευτερεύουσες αναλύσεις, όπως το εύρημα «η υπάρχουσα πλάκα προβλέπει μελλοντική πλάκα» ⁸³, κάτι αναμενόμενο σε σχεδόν κάθε πληθυσμό και όχι ιδιαίτερα πληροφοριακό από μόνο του.

Ο ερευνητής Peter Attia, γνωστός επικριτής της υπόθεσης LMHR, επεσήμανε το πιο θεμελιώδες όριο: ένα έτος είναι πολύ μικρό διάστημα για να αξιολογηθεί αθηροσκλήρωση, μια διαδικασία που θεωρείται συνάρτηση αθροιστικής έκθεσης σε ApoB για δεκαετίες, όχι μεταβολών ενός έτους ⁴⁸.

Οι ίδιοι οι ερευνητές φαίνεται να συμφωνούν εν μέρει με αυτό: έχουν ανακοινώσει πρόθεση για επαναληπτικές μετρήσεις σε 5 χρόνια στην ίδια ομάδα.

Αυτό δεν ακυρώνει το εύρημα, αλλά δείχνει ότι η απουσία συσχέτισης στο πρώτο έτος δεν είναι το ίδιο με απόδειξη μακροχρόνιας ασφάλειας.

Και οι δύο πλευρές της συζήτησης έχουν βάσιμα επιχειρήματα, και είναι έντιμο να ειπωθεί ότι το θέμα παραμένει ανοιχτό, πολωμένο, ανάμεσα σε ειδικούς με πρόσβαση στα ίδια δεδομένα.

Η αντίθετη άποψη της κλασικής λιπιδολογίας¶

Πρέπει να ειπωθεί ξεκάθαρα: η κυρίαρχη άποψη στη λιπιδολογία σήμερα είναι ότι ο κίνδυνος αθηροσκλήρωσης ακολουθεί τη συγκέντρωση ApoB, ανεξάρτητα από τον μηχανισμό που την προκάλεσε ⁶³.

Δεν είναι μόνο συσχέτιση: η ομάδα συναίνεσης της European Atherosclerosis Society κατέληξε το 2017 ότι το σύνολο των γενετικών μελετών (Mendelian randomization), της επιδημιολογίας και των δοκιμών φαρμάκων (στατίνες, PCSK9) πληροί τα κλασικά κριτήρια αιτιότητας για τον ρόλο της LDL/ApoB στην αθηροσκλήρωση ⁷⁶.

Στην πράξη αυτό μεταφράζεται και σε κλινική οδηγία: οι σημερινές αμερικανικές οδηγίες συστήνουν έναρξη στατίνης σε LDL-C ≥190 mg/dl χωρίς καν υπολογισμό 10ετούς κινδύνου, δηλαδή το ίδιο το επίπεδο LDL αρκεί ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες ⁹⁶.

Αυτό δεν αποδεικνύει ότι κάθε LMHR έχει τον ίδιο κίνδυνο με κάποιον με οικογενή υπερχοληστερολαιμία, αλλά εξηγεί γιατί οι γιατροί δεν απορρίπτουν αυτόματα μια LDL 250–500 mg/dl επειδή τα τριγλυκερίδια είναι χαμηλά και η HDL υψηλή. Η υπόθεση LMHR αμφισβητεί αν το ίδιο επίπεδο ApoB έχει τον ίδιο κίνδυνο σε κάθε μεταβολικό πλαίσιο· δεν έχει ακόμα αποδείξει ότι ο κίνδυνος εξαφανίζεται.

Στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH), μια γενετική πάθηση όπου ελαττωματικοί υποδοχείς LDL στο ήπαρ αδυνατούν να αφαιρέσουν LDL από το αίμα, η υψηλή ApoB προκαλεί πραγματικά επιταχυνόμενη αθηροσκλήρωση, συχνά από νεαρή ηλικία.

Η θέση των επικριτών του LMHR είναι: αν η ApoB είναι το πρόβλημα στην FH ανεξαρτήτως αιτίας, γιατί να είναι διαφορετικά στο LMHR;

Η απάντηση των υποστηρικτών του LMHR είναι ότι ο μηχανισμός παραγωγής της LDL (μεταβολική κινητοποίηση λίπους σε λεπτά άτομα, αντί για ελαττωματικό υποδοχέα) θα μπορούσε να παράγει διαφορετικά σωματίδια. Δεν υπάρχει ακόμα άμεση μελέτη σύγκρισης υποομάδων σωματιδίων FH έναντι LMHR για να κριθεί το ερώτημα.

Υπάρχει όμως μια μετρήσιμη διαφορά που αξίζει να αναφερθεί χωρίς να λυθεί το ερώτημα: η αθροιστική έκθεση. Στην FH η υψηλή ApoB υπάρχει από τη γέννηση, δηλαδή δεκαετίες περισσότερα «σωματίδια-έτη» έκθεσης μέχρι μια δεδομένη ηλικία.

Στο LMHR η αύξηση είναι ενήλικης έναρξης, συνήθως μετά από αλλαγή διατροφής, και συνοδεύεται από αλλιώς ευνοϊκό μεταβολικό προφίλ (χαμηλή αντίσταση στην ινσουλίνη, χαμηλή φλεγμονή). Αυτό είναι πραγματική, μετρήσιμη διαφορά στη συνολική έκθεση. Δεν έχει αποδειχθεί ακόμα αν αυτή η διαφορά στη διάρκεια μεταφράζεται σε διαφορετική συμπεριφορά στο ίδιο το αρτηριακό τοίχωμα, αυτό παραμένει το ανοιχτό ερώτημα.

Πόσο συχνός και σταθερός είναι πραγματικά ο φαινότυπος¶

Ο όρος LMHR δεν είναι ακόμα επίσημα αναγνωρισμένη διάγνωση στη mainstream λιπιδολογία.

Πολλοί ειδικοί τον αντιμετωπίζουν απλώς ως περιγραφή, «υψηλή LDL σε λεπτούς, υγιείς ανθρώπους σε keto», όχι ως ξεχωριστή κλινική οντότητα με αποδεδειγμένα διαφορετική πρόγνωση. Δεν είναι ακόμα γνωστό πόσο συχνός είναι ο φαινότυπος στον γενικό πληθυσμό χαμηλών υδατανθράκων, ούτε πόσο σταθερός παραμένει σε βάθος δεκαετιών.

Αξίζει επίσης να ειπωθεί: δεν είναι κάθε άνθρωπος με υψηλή LDL σε δίαιτα χαμηλών υδατανθράκων «LMHR». Ο ορισμός απαιτεί την πλήρη τριάδα (πολύ υψηλή LDL, πολύ χαμηλά τριγλυκερίδια, πολύ υψηλή HDL) μαζί με χαμηλό σωματικό λίπος.

Κάποιος με υψηλή LDL αλλά μέτρια τριγλυκερίδια ή υπέρβαρος δεν εμπίπτει αυτόματα στην ίδια κατηγορία, και τα καθησυχαστικά ευρήματα εδώ δεν μεταφέρονται αυτόματα σε αυτόν. Στους πραγματικούς LMHR, οι άλλοι δείκτες κινδύνου (hsCRP, ινσουλίνη νηστείας, φυσική κατάσταση) είναι συνήθως ευνοϊκοί, κάτι που μειώνει τον συνολικό κίνδυνο αλλά δεν μηδενίζει την ίδια την ApoB.

Τι προτείνουν στην πράξη οι ίδιοι οι ερευνητές¶

Ακόμα και οι ερευνητές που περιέγραψαν τον φαινότυπο δεν προτείνουν να αγνοηθεί η υψηλή LDL.

Η κοινή πρακτική σύσταση είναι απεικόνιση (CAC score ή/και CCTA) για αντικειμενική εκτίμηση πλάκας αντί να βασίζεται κανείς μόνο στους αριθμούς λιπιδίων, επανεκτίμηση αν προστεθούν άλλοι παράγοντες κινδύνου (οικογενειακό ιστορικό, κάπνισμα, υπέρταση), και ζύγισμα κόστους-οφέλους ειδικά όταν η δίαιτα χαμηλών υδατανθράκων αντιμετωπίζει και άλλο πρόβλημα υγείας (π.χ. επιληψία, μεταβολικό σύνδρομο, φλεγμονώδης νόσος εντέρου, δείτε Έλλειψη θρεπτικών συστατικών). Το «η LDL ίσως δεν σημαίνει το ίδιο» δεν ισοδυναμεί με «η LDL δεν έχει καμία σημασία και δεν χρειάζεται παρακολούθηση».

Πριν αποδοθεί όμως μια πολύ υψηλή LDL στη δίαιτα και στον φαινότυπο LMHR, αξίζει αποκλεισμός άλλων αιτιών, κάτι που ισχύει ανεξάρτητα από τη δίαιτα κάποιου:

• Οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH), μέσω οικογενειακού ιστορικού πρόωρης καρδιαγγειακής νόσου και, αν χρειαστεί, γενετικού ελέγχου. Η λεπτή σωματική διάπλαση δεν αποκλείει FH.
• Δευτεροπαθείς αιτίες: υποθυρεοειδισμός, νεφρική ή ηπατική νόσος, φάρμακα που ανεβάζουν LDL.
• Σφάλμα μέτρησης ή διαφορά κατάστασης νηστείας ανάμεσα σε εξετάσεις, που μπορεί από μόνο του να εξηγήσει μέρος μιας απότομης αλλαγής.

Το παράδοξο της χοληστερόλης στους ηλικιωμένους¶

Ένα ξεχωριστό αλλά σχετικό εύρημα: σε συστηματική ανασκόπηση 30 μελετών κοόρτης, 68.094 ενήλικες άνω των 60 ετών, η υψηλότερη LDL συσχετίστηκε αντίστροφα με τη θνησιμότητα σε πολλές κοόρτες, δηλαδή χαμηλότερος όχι υψηλότερος κίνδυνος θανάτου ⁶⁴.

Αυτό είναι γνωστό ως «παράδοξο της χοληστερόλης» στη γηριατρική βιβλιογραφία.

Η επικρατούσα εξήγηση εδώ δεν είναι ότι η LDL προστατεύει τους ηλικιωμένους, αλλά αντίστροφη αιτιότητα: η χαμηλή χοληστερόλη σε μεγάλη ηλικία συχνά σηματοδοτεί υποκείμενη ασθένεια, φλεγμονή ή υποσιτισμό, όχι το αντίστροφο.

Παρόμοια λογική θα μπορούσε να εφαρμοστεί επιλεκτικά και στο LMHR, οπότε αξίζει να το αναφέρουμε ενάντια στο δικό μας επιχείρημα εδώ: δεν αρκεί μια συσχέτιση, ούτε προς τη μία ούτε προς την άλλη κατεύθυνση, χωρίς να εξεταστεί ο υποκείμενος μηχανισμός.

Για μια σύντομη σύνοψη του πόσο ανοιχτό παραμένει αυτό το ερώτημα, μαζί με τα υπόλοιπα πραγματικά κενά της carnivore diet, δείτε Ανοιχτά ερωτήματα.

Συνέχεια: Η μελέτη διδύμων →